Mol Cell | 张宏组解析内质网定位蛋白TMEM39A/SUSR2调控自噬活性的的系统

巨噬细胞自噬（autophagy）是真核有机体当中高度保守的降解途径。巨噬细胞通过过渡到双层膜的自噬真核细胞，将包裹的底物运送到微管顺利收尾降解，维持机体稳态平衡。多巨噬细胞有机体自噬真核细胞的过渡到和萌芽过程并不需要多种核酸来与发挥作用。子明课题组以线虫为模式有机体深入数据分析了一系列参与自噬真核细胞过渡到和萌芽过程的最初突变，并将这些多巨噬细胞有机体特有的自噬最初突变定名为epg突变。近几年来他们利用线虫和巨噬细胞系为模型，数据分析发育过程当中自噬活性的介导机理。2019年12月2日，Molecular Cell杂志在线发表了当中国科学院有机体物理数据分析所子明课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的数据分析论文，该文揭示了内质网定位的膜核酸TMEM39A/SUSR2通过调节PtdIns(4)P的磷酸酶SAC1从内质网到十二指肠的运输，从而介导自噬活性的最初机制。在线虫胚胎发育当中，p62相合核酸SQST-1在epg-7基因当中过渡到大量核酸聚集体，这些核酸聚集体可通过提高自噬活性而除去。实验室通过RNAi表现型检验，深入数据分析了一个倡导自噬活性的最初突变，定名为susr-2。爬行动物susr-2的相合突变TMEM39AUTF-内质网定位的包涵膜核酸。有机体表现型学量化推测，TMEM39A/SUSR2是多发性硬化(multiple sclerosis)和近期疾患(systemic lupuserythematosus)等自身免疫性癌症的易感核糖体。有利于实验推测，TMEM39A/SUSR2功能丧失则会倡导爬行动物巨噬细胞自噬真核细胞的过渡到和萌芽。在SUSR2敲减的巨噬细胞当中，GFP-P4Csidc标记的PtdIns(4)P不规则结构明显增大，并与Lysotracker共定位，表明早期内吞体/微管上PtdIns(4)P的低水平增大。过去数据分析表明栓连核酸HOPS核酸可以倡导抑制自噬真核细胞与早期内吞体/微管混合的STX17/SNAP29/VAMP8所在之处的成品，进而倡导自噬真核细胞萌芽。该数据分析推测在SUSR2 敲减巨噬细胞当中，增大的PtdIns(4)P催生HOPS所在之处被招募到早期内吞体/微管上，从而倡导自噬真核细胞的萌芽。巨噬细胞膜PtdIns(4)P的低水平和常见于受磷脂酰肌醇-4激酶（PI4Ks）和PtdIns(4)P磷酸酶SAC1的来与介导。作为包涵膜核酸，SAC1分别通过COPII抑制的顺式运和COPI抑制的逆行运在内质网和十二指肠之间反转。实验推测，SUSR2作为衔接核酸可以与SAC1和COPII运输葡糖的大块核酸SEC23/SEC24相互发挥作用。SUSR2敲减巨噬细胞当中，SAC1与SEC23/SEC24相互发挥作用减弱，进而引致SAC1不能有效地运到十二指肠，而在内质网上产出。这些结果表明，SUSR2具有倡导SAC1从内质网到十二指肠的运的发挥作用。此外，在SUSR2 敲减的巨噬细胞当中，内质网上积累的SAC1裂解PtdIns(4)P从而增大PtdIns(3)P的衍生物，倡导自噬起始的ULK1/FIP200/ATG13核酸的过渡到，进而倡导自噬起始下一阶段自噬真核细胞的过渡到。过去人们多高度重视PtdIns(3)P在自噬途径当中的发挥作用，这篇文章系统地数据分析了PtdIns(4)P在自噬真核细胞过渡到和萌芽当中的功能。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身免疫性癌症的易感核糖体，该成果为数据分析这些癌症的发生提供了线索。据悉，该工作由当中国科学院有机体物理数据分析所子明课题组收尾。子明数据分析员为本文的通讯作者，子明课题组主管数据分析员苗广艳和助手数据分析生张玉洁为本文的共同第一作者，子明课题组助手数据分析生陈迪也参与了这项数据分析员。原始出处：GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.